抗體藥物有望推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展

添加日期：2016年11月29日 閱讀：1989

抗體藥物是一種由抗體物質(zhì)組成的藥物。是指單克隆抗體(monoclonal antibody)，即通過(guò)生物工程技術(shù)得到大量高濃度、非常均一的單克隆抗體(簡(jiǎn)稱“單抗”)。目前，單克隆抗體藥物是生物制藥中*大的產(chǎn)品類別。

抗體藥物適應(yīng)證呈現(xiàn)多元化趨勢(shì)

1986年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了第1個(gè)抗體藥物OKT3單抗。截至2015年全球已有61個(gè)抗體藥物上市抗體藥物主要分布在抗腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植、抗感染、抗炎、眼科、血液系統(tǒng)、抗骨質(zhì)疏松、呼吸系統(tǒng)系統(tǒng)等治療領(lǐng)域重點(diǎn)集中在自身免疫性疾病和腫瘤的治療抗體藥物，但也呈現(xiàn)出多元化趨勢(shì)。

表1 全球批準(zhǔn)上市的抗體藥物列表(截至2015年)



新興市場(chǎng)的抗體藥物產(chǎn)業(yè)正步入高增速階段

生物技術(shù)爆炸式的發(fā)展，迅速將抗體藥物產(chǎn)業(yè)推至發(fā)展的**時(shí)期。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，從1997到2013年的17年中，治療用抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模的復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)38.2%，是全球藥品市場(chǎng)增速的7倍以上。2014年全球銷售額*高的8個(gè)藥物，其中有6個(gè)是抗體藥物。

從全球市場(chǎng)來(lái)看，抗體藥物成了國(guó)際制藥業(yè)爭(zhēng)奪的焦點(diǎn)，并購(gòu)成為國(guó)際制藥業(yè)巨頭快速切入抗體產(chǎn)業(yè)的捷徑。

從市場(chǎng)分布和增速來(lái)看，抗體藥物產(chǎn)業(yè)主要分布在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，并開(kāi)始逐步加快向中國(guó)、俄羅斯、韓國(guó)、東南亞等多個(gè)新興市場(chǎng)轉(zhuǎn)移，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的抗體藥物產(chǎn)業(yè)增速逐步趨于平緩，回歸正常，新興市場(chǎng)正沿著歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)展軌跡步入高增速階段。

從抗體藥物研發(fā)及生產(chǎn)技術(shù)、工藝成熟度來(lái)看，在國(guó)際上，單克隆抗體已經(jīng)逐步進(jìn)入產(chǎn)業(yè)成熟期。

產(chǎn)品質(zhì)量和免疫原性:抗體藥物已經(jīng)歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗和全人源單抗的發(fā)展歷程，產(chǎn)品的免疫原性不斷減小，產(chǎn)品品質(zhì)不斷提高。

產(chǎn)品數(shù)量:截至2015年，全球已批準(zhǔn)上市的抗體藥物有61個(gè)，占據(jù)了全球銷售額前20位藥物中約一半的份額，年銷售額超過(guò)900億美元，正在進(jìn)行臨床研究的抗體藥物約有300個(gè)。

產(chǎn)品專利:第*批重磅炸彈抗體藥物品種專利已開(kāi)始相繼到期。目前市場(chǎng)上75%的抗體藥物已于2015 年專利到期，這也給我國(guó)生物制藥公司提供了介入抗體藥物的時(shí)機(jī)。

產(chǎn)業(yè)化技術(shù)工藝:國(guó)際大公司已開(kāi)發(fā)并掌握了工程細(xì)胞株的構(gòu)建及篩選、細(xì)胞大規(guī)模高密度培養(yǎng)、目的單抗的大規(guī)模純化等產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)工藝。抗體藥物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)量目前已可達(dá)3到15 g/L。細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)量的提高及純化收率的提高使較小的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模(如200~2000 L)就可以滿足市場(chǎng)需求，早期的較大規(guī)模(如5000~20000 L)生產(chǎn)已開(kāi)始被取代。



抗體藥物研發(fā)--4個(gè)基本趨勢(shì)/4個(gè)重要方向

在研發(fā)的候選抗體藥物中，新靶點(diǎn)和新適應(yīng)證抗體是藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)首要追求的目標(biāo);其次是老靶點(diǎn)的深度開(kāi)發(fā);第三是標(biāo)聯(lián)增效，以降低現(xiàn)有抗體的用量和提高療效;第四是高效小型化，表現(xiàn)在制備方便、用藥量少、物美價(jià)廉。

在表達(dá)生產(chǎn)系統(tǒng)方面，提高表達(dá)量、降低后處理成本是各生產(chǎn)企業(yè)不斷追求的目標(biāo)，同時(shí)利用糖基工程酵母等低成本表達(dá)系統(tǒng)替代現(xiàn)有高成本哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)可能是抗體藥物生產(chǎn)的必然趨勢(shì)，重組寡聚抗體藥物或多克隆抗體藥物對(duì)于一些疾病的治療研究將取得更大的進(jìn)步。

全球抗體藥物的研發(fā)方向主要有:

抗體藥物偶聯(lián)物:抗體藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugates，ADC)由單克隆抗體與有治療作用的小分子藥物兩部分構(gòu)成，借助抗體實(shí)現(xiàn)化學(xué)藥物對(duì)腫瘤組織的靶向遞送。ADC 在血液中穩(wěn)定性高，藥物分子不會(huì)脫落，因而毒副作用較小，但對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于裸抗體。這種設(shè)計(jì)策略既可提高抗體藥物的殺傷能力，又提高小分子化學(xué)藥物的治療窗。

腫瘤免疫治療抗體藥物:腫瘤免疫治療是通過(guò)激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞，特異性地清除癌變的細(xì)胞。這種治療方法具有特異性強(qiáng)，作用期長(zhǎng)和毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，一直以來(lái)被認(rèn)為是治好腫瘤的**手段。直到*近幾年，這個(gè)夢(mèng)想才開(kāi)始被實(shí)現(xiàn)，科學(xué)雜志把腫瘤免疫治療列為 2013 年的重大科學(xué)突破。

小分子抗體:抗體及抗體偶聯(lián)物均為大分子物質(zhì)，龐大的抗體或偶聯(lián)物分子難以通過(guò)毛細(xì)管內(nèi)皮層和細(xì)胞外間隙到達(dá)組織深部的靶細(xì)胞。因此，研制小分子抗體藥物對(duì)提高療效有重要意義。分子質(zhì)量較小的具有抗原結(jié)合功能的分子片段，即小分子抗體，能較易穿透細(xì)胞外間隙到達(dá)深部的腫瘤細(xì)胞。與完整抗體相比，小分子抗體的免疫原性較弱，可以降低人體的抗體反應(yīng)。

多特異性抗體:傳統(tǒng)抗體藥物通過(guò)封閉單一信號(hào)通路抑制腫瘤生長(zhǎng)，臨床上易出現(xiàn)抗體藥物的耐藥性。而多特異性抗體(multispecific antibodies)通過(guò)靶向不同抗原同時(shí)阻斷多個(gè)信號(hào)通路，在臨床應(yīng)用上更具優(yōu)勢(shì)。

抗體藥物有望成為我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵推動(dòng)力

我國(guó)抗體藥物的開(kāi)發(fā)始于20世紀(jì)80年代末期，較美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家晚起步約10年。目前，國(guó)內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化的跨越，抗體的產(chǎn)品逐漸增多，市場(chǎng)逐漸擴(kuò)大。國(guó)內(nèi)已形成了北京、上海、西安等抗體藥物的中試及產(chǎn)業(yè)化基地。根據(jù)國(guó)家食藥監(jiān)局的網(wǎng)站顯示，國(guó)內(nèi)已有21個(gè)抗體產(chǎn)品在銷售，其中11個(gè)為國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)的抗體。

盡管我國(guó)抗體藥物產(chǎn)業(yè)近年來(lái)發(fā)展迅速，但應(yīng)該看到抗體藥物在我國(guó)的發(fā)展總體還處于起步階段，國(guó)產(chǎn)抗體藥物的技術(shù)水平及市場(chǎng)占有率與國(guó)際先進(jìn)水平仍有較大差距。2014年，我國(guó)抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到約50億元，但70%以上的市場(chǎng)為進(jìn)口抗體藥物所壟斷，國(guó)產(chǎn)藥物年銷售額不足15億元。

抗體藥物在中國(guó)有巨大的增長(zhǎng)空間。我國(guó)抗體藥物產(chǎn)業(yè)近年的年均增長(zhǎng)率可達(dá)34.9%，高于全球25%~30%的增長(zhǎng)率，但其銷售額僅占整個(gè)生物制藥行業(yè)的1.7%左右，占我國(guó)基因重組藥物的6.88%，遠(yuǎn)低于全球32.17%的平均水平。隨著我國(guó)醫(yī)療改革的深入和國(guó)民收入水平的提升，預(yù)計(jì)抗體藥物在我國(guó)有著很大的發(fā)展?jié)摿�，并有望成為我�?guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵推動(dòng)力。根據(jù)**機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，到2020年，我國(guó)抗體藥物的市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到200億元~300億元，到2025年有望達(dá)到500億元。

我國(guó)抗體藥物自主研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化水平亟待提升，必須抓住我國(guó)對(duì)抗體藥物需求快速增長(zhǎng)的有利時(shí)機(jī)，打破國(guó)外醫(yī)藥巨頭對(duì)我國(guó)抗體藥物的市場(chǎng)壟斷，促進(jìn)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

要實(shí)現(xiàn)抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的突破，應(yīng)該結(jié)合抗體藥物相關(guān)的產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用現(xiàn)狀資源稟賦及醫(yī)療服務(wù)的需求，選定未來(lái)重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域及其對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品方向，重點(diǎn)支持和引導(dǎo)相關(guān)領(lǐng)域目標(biāo)性抗體藥物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

應(yīng)在抗體藥物偶聯(lián)物、免疫治療、雙特異性抗體、新靶點(diǎn)和新適應(yīng)證等重點(diǎn)領(lǐng)域著力，同時(shí)注重老靶點(diǎn)抗體的深度開(kāi)發(fā)，使抗體藥物的治療范圍從腫瘤、免疫性疾病向感染性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、傳染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病延伸拓展，同時(shí)實(shí)現(xiàn)全人源化、小型化和多抗原表位結(jié)合，并實(shí)現(xiàn)高通量篩選、靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)、抗體偶聯(lián)、抗體-細(xì)胞因子融合蛋白、大劑量重組蛋白純化等關(guān)鍵技術(shù)的突破。

加強(qiáng)研發(fā)平臺(tái)建設(shè)、提升抗體藥物自主研發(fā)、CRO、CMO及產(chǎn)業(yè)化水平，達(dá)到與歐美先進(jìn)國(guó)家同步，打破國(guó)外醫(yī)藥巨頭對(duì)我國(guó)抗體藥物的市場(chǎng)壟斷，增強(qiáng)我國(guó)在國(guó)際抗體藥物領(lǐng)域的綜合競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，提高人民健康生活水平。

責(zé)任編輯：芳芳    mjwave.cn    2016-11-29 13:46:12

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